La Villa des Arènes, dont les travaux de construction commencent en 1670, est achevée en 1685 et se nomme à l'époque palais Gubernatis, du nom de son propriétaire et commanditaire, Jean-Baptiste Gubernatis, consul de Nice. La villa prend son nom actuel en 1950, date à laquelle la Ville de Nice, soucieuse de la préserver, la rachète à une société immobilière.

Le musée Matisse est créé en 1963 et s'installe au premier étage de la Villa, le rez-de-chaussée étant alors occupé par le musée d'archéologie. En 1989, le musée d'archéologie est déplacé vers le site antique voisin et le musée Matisse peut alors s'agrandir : il fait l'objet d'une vaste rénovation ainsi que d'un projet d'extension qui l'oblige à rester fermé pendant quatre ans. Le musée rouvre en 1993, avec une nouvelle aile moderne à sa disposition ainsi que des espaces rénovés, ce qui lui permet d'exposer dans sa totalité la collection permanente, qui n'a cessé de croître depuis 1963 au fil des donations et des dépôts successifs.