Installé dans l'ancien palais des évêques, à côté de la cathédrale, il présente sur 5 niveaux, des objets et tableaux ayant trait à l'histoire de Grenoble et de l'Isère, de la préhistoire à nos jours.

Le bâtiment pour sa partie la plus ancienne date du XIIIe siècle, mais la façade en cour remonte au XVIIe siècle.

En 1989, des travaux d'installation d'une ligne de tramway devant passer à proximité du musée a permis de trouver dans son sous-sol des vestiges archéologiques d'époques nettement antérieures : les restes du premier rempart de la ville datant de la fin du IIIe siècle ainsi que le premier baptistère de Grenoble utilisé entre le IVe et le Xe siècle.

Dans les étages du palais qui acceuilla successivement 48 évêques jusqu'en 1906, le musée abrite différents objets d'intérêt historique, dont le casque de Vézeronce, et retrace la vie des premiers chasseurs durant la préhistoire jusqu'à l'industrialisation des vallées alpines au cours du XXe siècle.

Un escalier d'honneur datant de 1654 dessert les deux principaux étages.

Une chapelle des évêques construite en 1830 appartenant au style Restauration se visite et sert aux expositions temporaires.