Dès 1771, l'ingénieur Michel-Antoine Perrache envisage d'importants travaux qui permettraient de repousser plus au sud de Lyon le confluent du Rhône et de la Saône, alors situé dans le quartier d'Ainay. Lors de sa mort en 1779, la compagnie Perrache poursuit les travaux, qui ne seront achevé qu'en 1841.
Profitant du développement du chemin de fer, une première gare est construite dans le quartier Perrache dès 1846, en attendant la gare actuelle construite en 1857. Cette nouvelle dynamique entraine le développement du quartier, autour des activités industrielles et portuaires.

Depuis les années 2000, la decision est prise de tirer profit de cet espace de friches industrielles pour agrandir le centre ville de Lyon. Le programme de réhabilitation de la Confluence s'articule autour de projets de logements, de bureaux et de loisirs.
En cours d'aménagement, ce quartier d'architecture contemporaine donne à voir les réalisations de grands noms de l'architecture actuelle. Citons par exemple l'hôtel de région de Christian de Portzamparc, le cube orange de Jakob + MacFarlane, ou le pôle de loisirs de Jean-Paul Viguier. Nouveau signal fort de la ville, le futur musée des Confluences de Coop Himmelb(l)au devrait ouvrir ses portes fin 2014 à la pointe du confluent. Une maison de la danse devrait également ouvrir ses portes en 2018.

Ce quartier propose également des espaces verts et des promenades en bord de Saône ou autour de la place nautique.